மரபணு பொறியியலில் முன்னேற்றங்கள்
திறந்த அணுகல்

சுருக்கம்

ஜீனோமிக்ஸ் 2019: ஆன்கோஜீன் அடிமையாதல் மற்றும் கணைய குழாய் அடினோகார்சினோமா: குணப்படுத்துவதற்கான வழி எங்கே

Tonggang Qi

கணைய குழாய் அடினோகார்சினோமா (PDAC) 6% க்கும் குறைவான 5 வருட சகிப்புத்தன்மை விகிதத்துடன் மிகவும் அழிக்கும் நோய்த்தொற்றுகளில் ஒன்றாக உள்ளது, இந்த நோயை சமாளிக்க புதிய மற்றும் சாத்தியமான நடைமுறைகள் தீவிரமான தேவை. வெவ்வேறு கொடியிடும் பாதைகள் மூலம் வீரியம் மிக்க வளர்ச்சி உயிரணுக்களின் சகிப்புத்தன்மையைத் தக்கவைக்க, குவிய புரோட்டியோமின் வலிமையை நிலைநிறுத்துவது சார்பு ஆன்கோஜீன்களுக்கு இன்றியமையாத அமைப்பாக இருக்கலாம் என்பதை நாங்கள் ஏற்கனவே நிரூபித்துள்ளோம். நோயில் சார்ந்த ஆன்கோஜீன்களின் தீவிரத் தடையைத் தொடர்ந்து விரைவான அப்போப்டொடிக் எதிர்வினை அல்லது தீவிர அப்போப்டொசிஸின் பின் உடனடி நோக்கம் செல்கள். இந்த ஆய்வில், ஹோமோஹாரிங்டோனைன் (HHT) உடன் நேரடியாக புரதச் சேர்க்கையை அடக்குவது, ஃபோகல் புரோட்டியோம், மாதிரி, PSMD11 (26S புரோட்டீசோம் அல்லாத ATPase அட்மினிஸ்ட்ரேட்டிவ் அட்மினிஸ்ட்ரேட்டிவ் 11 அட்மினிஸ்ட்ரேட்டிவ் யூனிஸ்ட்ரேட்டிவ் 26S) இருந்து பல்வேறு விரைவான அடிப்படை நபர்களின் விரைவான நுகர்வு மூலம் கணைய வீரியம் உயிரணுக்களில் தீவிர அப்போப்டொசிஸைத் தூண்டுமா என்பதை நாங்கள் ஆராய்ந்தோம். . HHT ஆனது MiaPaCa-2 மற்றும் PANC-1 கலங்களின் பெருக்கத்தையும் வளர்ச்சியையும் ஒரு காலகட்டத்திலும் பகுதியிலும் அடக்க முடியும் என்ற உண்மை இருந்தபோதிலும், தீவிரமான அப்போப்டொசிஸ் மூலம் தூசியைக் கடிக்க கணைய வீரியம் மிக்க வளர்ச்சி உயிரணுக்களின் ஒரு பகுதியை மட்டுமே தொடங்க முடியும் என்பது நிரூபிக்கப்பட்டது. . கணைய வீரியம் மிக்க வளர்ச்சி உயிரணுக்களில் MEK1/ERK1/2 கொடியிடும் பாதையை செயல்படுத்துவதன் மூலம் PSMD11 இன் வேகமான புரதச் சங்கத்தை HHT தூண்டக்கூடும் என்று ரோபோடிக் விசாரணைகள் சுட்டிக்காட்டின. சோராஃபெனிப் உடன் MEK1/ERK1/2 பாதையைத் தடுப்பது, விட்ரோவில் HHT இன் சைட்டோடாக்சிட்டியை மேம்படுத்தலாம் மற்றும் கணைய வீரியத்தின் பரம்பரையாக வடிவமைக்கப்பட்ட சுட்டி மாதிரியில். MEK1/ERK1/2 கொடியிடும் பாதையை செயல்படுத்துவதன் மூலம் PSMD11 அல்லது பிற தீவிர அப்போப்டொசிஸ் தடுப்பான்களை விரைவாகப் பட்டியலிடுவது கணைய வீரியம் செல்கள் தீவிர அப்போப்டொசிஸிலிருந்து ஒரு மூலோபாய தூரத்தை பராமரிக்க உதவும் குறிப்பிடத்தக்க நீடித்த அமைப்பாக இருக்கலாம் என்று இந்த முடிவுகள் பரிந்துரைக்கின்றன, இது முக்கியமானதாக இருக்கலாம். கணைய குழாய் சிகிச்சையில் கவனம் செலுத்துவதற்கான கிளைகள் அடினோகார்சினோமா.

கணைய வீரியத்திற்கான அடிப்படை ஆதாய சிகிச்சையானது கதிர்வீச்சு மற்றும் கூடுதலாக கீமோதெரபியைத் தொடர்ந்து கவனமாகப் பிரித்தெடுத்தல் என்ற உண்மை இருந்தபோதிலும், > கணைய நோயால் பாதிக்கப்பட்டவர்களில் 80% நோயாளிகள் சீர்திருத்தவாத அண்டை மெட்டாஸ்டேடிக் கட்டியின் மோசமான விளைவுகளை அனுபவிக்கின்றனர். 14 கணையத்தின் பின் பகுதி, சாதாரண பித்த குழாய்க்கு அருகில், சிறுகுடல், செலியாக் பிளெக்ஸஸ், முதன்மையான மெசென்டெரிக் விநியோக பாதை மற்றும் நுழைவு நரம்பு, பகுப்பாய்வு நம்பமுடியாத அளவிற்கு தொந்தரவை ஏற்படுத்துகிறது. பின்னர், 'அமைதியான மரணதண்டனை செய்பவர்' என்று வழக்கமாகக் குறிப்பிடப்படும் கணைய வீரியம் மிக்க வளர்ச்சியின் மருத்துவ வெளிப்பாடுகள், நியோபிளாசம் தீவிரமான நிலைக்கு முன்னேறும் வரை, பிராந்திய நிணநீர் மையங்கள், கல்லீரல், பெரிட்டோனியல் குழி, மற்றும்-அடிக்கடி வரை மெட்டாஸ்டேடிக் பரவல் மூலம் எடுத்துக்காட்டுகிறது. நுரையீரல், எலும்பு அல்லது மூளை.1, 2 எனவே, இந்த நோயின் அழிவு வேகத்தை மேம்படுத்த ஆரம்ப கட்ட அடையாளம் மற்றும் முடிவு அவசியம். 15 முக்கியமாக, குடும்ப கணைய வீரியம் மிக்க உறவினர்கள் புதிதாக கண்டுபிடிக்கப்பட்ட அறிகுறி முறைகள் மற்றும் ஆபத்தான காரணிகளின் குறிப்பிடத்தக்க பெறுநர்களாக மாறலாம், ஏனெனில் அவர்கள் அதிக ஆபத்தில் இருப்பதாக அறியப்படுகிறது. நோய்.

பெர்னார்ட் வெய்ன்ஸ்டைன், 26 நிறுவிய 'ஆன்கோஜீன் அடிமைப்படுத்தல்' என்ற கருத்து, கட்டி செல்கள், அவற்றின் பரம்பரை அசாதாரணங்களின் குறிப்பிடத்தக்க எண்ணிக்கையில் இருந்தபோதிலும், அவற்றின் தொடர்ச்சியான சகிப்புத்தன்மை மற்றும் விரிவாக்கத்திற்காக ஒரு குறிப்பிட்ட புற்றுநோயியல் பாதையில் சரிபார்க்கப்பட்ட நம்பகத்தன்மையை உருவாக்கும் அடிப்படை அதிசயத்தை குறிக்கிறது. . இவ்வாறு, டூமோரிஜெனிக் செல்கள் வியக்கத்தக்க வகையில் அடிக்கடி சமமாக நிரூபணம் செய்யும் தேர்ந்தெடுக்கப்பட்ட வீழ்ச்சியைத் தொடங்கும் திறனை இழக்கின்றன. இந்த முறையில், காட்டு-வகை உயிரணுக்களில் சாதாரண கூட்டாளர் போக்கை செயலிழக்கச் செய்வதை முக்கிய விளைவுகள் இல்லாமல் தொடர்ந்து தாங்க முடியும் என்ற உண்மை இருந்தபோதிலும், வீரியம் மிக்க செல்கள் (பண்பியல்பு ரீதியாக குறைவான பல்துறை திறன் கொண்டவை) அவற்றின் அடிமையாக்கும் பாதையை செயலிழக்கச் செய்வதற்கு அடிக்கடி வினைபுரிகின்றன. நோய் உயிரணுக்களின் இந்த ஒழுங்கற்ற தரத்தின் தீவிரமான மாற்றங்கள் என்னவென்றால், அவை சார்ந்திருக்கும் முக்கியப் போக்கைத் தடுப்பது, வழக்கமான, அடிமையாத உயிரணுக்களைக் காப்பாற்றும் போது, ​​மாற்றப்பட்ட செல்களை பாதிக்க வேண்டும். இந்த வகையான சாத்தியமான பாரபட்சமான இயக்கம் எந்தவொரு உற்பத்தித்திறன் கொண்ட புற்றுநோய் எதிர்ப்பு நிபுணரின் சிறந்த பண்பு ஆகும். நோய் எட்டியாலஜியில் சிக்கியுள்ள அசாதாரண வளர்சிதை மாற்றப் பாதைகள் பற்றிய தகவல்களின் வளரும் சேகரிப்பு, வெளிப்படையான வளர்சிதை மாற்றப் பாதைகளின் அடிப்படை இரசாயனங்களை குறியீடாக்கும் குணங்களில் தொடர்ச்சியாக ஒருங்கிணைக்கும் மாற்றங்கள் மற்றும் எபிஜெனெடிக் அசாதாரணங்கள் பல புற்றுநோய்களில் புற்றுநோயியல் நிர்ப்பந்தத்தின் பிரதான ஆதரவாளர்கள் என்று பரிந்துரைக்கிறது.27, 28 இதில் நாங்கள் கண்டறியப்பட்ட அடையாள கடத்தல் பாதைகளில் உள்ள சிதைவுகளை ஆராயுங்கள் மாற்றப்பட்ட கணைய நியோபிளாம்களின் வளர்சிதை மாற்ற மறு கண்டுபிடிப்புடன் தொடர்புடையது (புள்ளிவிவரங்கள் 1 மற்றும் 2).2). கணையக் கட்டிகளின் அகில்லெஸின் தாக்கப் புள்ளியாக இருக்கும் இந்த அடிப்படை சுற்றுகளைப் புரிந்துகொள்வது, கணைய வீரியத்திற்கு எதிரான சாத்தியமான சிகிச்சைகளை மேம்படுத்துவதில் கவனம் செலுத்தும் நாவலின் வெளிப்பாட்டிற்கு நம்மை நெருக்கமாகக் கொண்டு செல்லலாம்.

பல்வேறு ஆய்வுகள், கணைய வீரியம் மிக்க வளர்ச்சி செல்களை அழிக்கும் புள்ளியுடன் அடிமையாக்கும் கிளைகோலைடிக் பாதைக்கு எதிராக சிகிச்சைகளை உருவாக்குவதற்கான தளர்ச்சியை வெளிப்படுத்தியுள்ளன. கிளைகோலிசிஸை இரண்டு நிலைகளாகப் பிரிக்கலாம்: (I) ஆரம்ப நிலை (அல்லது 'ஆற்றல் முயற்சி' நிலை), இதில் இரண்டு ஏடிபி அணுக்கள் விழுங்கப்பட்டு ஒரு குளுக்கோஸ் துகள் பகுதியாகும், மற்றும் (ii) சேகரிக்கும் நிலை (அல்லது 'முடிவு') நிலை), இதில் ஆற்றல் நான்கு ஏடிபி துகள்களாக வெளியேற்றப்படுகிறது - வெளிப்படையான கிளைகோலைடிக் இரசாயனங்களின் தடுப்பான்கள் தேவைக்கேற்ப பிரிக்கப்படலாம். எடுத்துக்காட்டாக, HK இன் தடுப்பான்கள், குளுக்கோஸ்-6-பாஸ்பேட்டை உருவாக்க குளுக்கோஸை பாஸ்போரிலேட் செய்யும் முதல் கிளைகோலைடிக் இரசாயனமானது, ஆரம்ப கட்டத்தில் தலையிடுகிறது, அதே சமயம் கடைசி கிளைகோலிடிக் கலவை LDHA இன் தடுப்பான்கள், இது லாக்டேட் பைருவேட்டின் மறுபரிசீலனை மாற்றத்தை ஊக்குவிக்கிறது. NAD+ ஐ மீண்டும் பயன்படுத்தினால், ரத்து செய்யவும் கிளைகோலிடிக் சேகரிக்கும் படி. பூர்வாங்க கிளைகோலைடிக் நிலையுடன் அடையாளம் காணப்பட்ட ஆய்வுகள், கணைய பான்க்-1 மனித நோய் உயிரணுக்களில் எவெரோலிமஸின் கிளைகோலைடிக் தாக்கத்தின் வலுவான எதிரியைக் காட்டியது, ராபமைசின் எளிமையானது. ஒரு சுட்டி கணைய நோய் மாதிரியில் அதன் இயக்கத்தை FX11, LDHA இன் சிறிய துகள் தடுப்பான் அல்லது siRNA நாக் டவுன் மூலம் கட்டுப்படுத்துதல், கிளைகோலிசிஸ் மூடல், ATP குறைதல் மற்றும் ஆக்ஸிஜனேற்ற அழுத்தத்தை விமர்சன ரீதியாக ஏற்றுக்கொள்வது. செல்கள்.