கட்டி ஆராய்ச்சி இதழ்
திறந்த அணுகல்
ஐ.எஸ்.எஸ்.என்: 2684-1258
ஐ.எஸ்.எஸ்.என்: 2684-1258
வீடாங் ஹான்
சிக்கலின் அறிக்கை: மெட்டாஸ்டேடிக் கணைய அடினோகார்சினோமா (எம்பிஏ) மற்றும் பிலியரி டிராக்ட் புற்றுநோய்களில் (பிடிசி) வரையறுக்கப்பட்ட பயனுள்ள சிகிச்சை கருத்துக்கள் மற்றும் மோசமான முன்கணிப்பு ஆகியவை புதிய சிகிச்சை அணுகுமுறைகளை உருவாக்க வேண்டும். முறை மற்றும் கோட்பாட்டு நோக்குநிலை: எபிடெர்மல் வளர்ச்சி காரணி ஏற்பி (EGFR) என்பது ஒரு நன்கு அறியப்பட்ட வேட்பாளர் சிகிச்சை இலக்காகும், ஏனெனில் எபிட்டிலியம்-பெறப்பட்ட கட்டிகளில் அதன் அடிக்கடி அதிகப்படியான அழுத்தம் உள்ளது. இந்த ஆய்வின் நோக்கம், EGFR-குறிப்பிட்ட கை¬மெரிக் ஆன்டிஜென் ஏற்பி-பொறியாக்கப்பட்ட தன்னியக்க T-செல் (CAR T-EGFR) அடிப்படையிலான சிகிச்சை முறையை mPA மற்றும் mBTC களுக்கு அதன் சாத்தியக்கூறு மற்றும் மதிப்பீடு செய்ய எங்கள் மருத்துவ பரிசோதனையை (NCT01869166) மேலும் விரிவுபடுத்துவதாகும். . இம்யூனோஹிஸ்டோகெமிக்கல் ஸ்டைனிங் மூலம் கட்டி மாதிரிகளில் > 50% EGFR+ விகிதம் காணப்பட்டபோது நோயாளிகள் சேர்க்கப்பட்டனர். சிகிச்சை சுழற்சிகளைத் தீர்மானிக்க புற இரத்தத்தில் உள்ள CAR நகல் எண் தொடர்ச்சியாக அளவிடப்பட்டது. கண்டுபிடிப்புகள்: 12 mPA மற்றும் 22 mBTCகள் உட்பட மொத்தம் 34 நோயாளிகள் 1 முதல் 3-சுழற்சி செல் உட்செலுத்துதல்களைப் பெற்றனர் (வரம்பு 0.6 முதல் 4.1×106/கிகி, சராசரி அளவு 2.3×106/கிகி). உட்செலுத்துதல்-தொடர்புடைய காய்ச்சல் நோய்க்குறி (34 வழக்குகளில் தரம் 1/2) மற்றும் நுரையீரல் வீக்கம் / ப்ளூரல் எஃபியூஷன் (4 நிகழ்வுகளில் தரம் 3) உள்ளிட்ட கடுமையான நச்சுத்தன்மைகள். உயிரணு உட்செலுத்துதல்களில் 1 வாரத்திற்குப் பிறகு பொதுவான நச்சுத்தன்மையானது காய்ச்சல் நோய்க்குறி (கிரேடு 1/2 இல் 11 வழக்குகளில்) IL6 மற்றும்/அல்லது TNFα மற்றும் CRP போன்ற சீரம் சைட்டோகைனின் உயர்வு மற்றும் மியூகோசல் / தோல் சேதங்கள் (19 வழக்குகளில் தரம் 1/2) ஆகியவை அடங்கும். ) நாப்-பக்லிடாக்சல்/சைக்ளோபாஸ்பாமைடு நிபந்தனைக்குட்பட்ட செல் உட்செலுத்துதல் மூலம் சிகிச்சை பெற்ற 31 நோயாளிகளில், 5 பேர் 8-16 வாரங்கள் PR மற்றும் 5 பேர் mPA நோயாளிகளில் 4-12 வார SD ஐப் பெற்றனர் மற்றும் 1 பேர் 22 மாதங்கள் தொடர்ந்து CR மற்றும் 10 பேர் 6-ஐப் பெற்றனர். BTC நோயாளிகளில் 56 வார எஸ்டி. 3 BTC நோயாளிகள் தங்கள் சகிப்புத்தன்மை மற்றும் ஒப்பீட்டளவில் கட்டி சிறிய நோய் சுமை ஆகியவற்றைக் கொண்டு செல் உட்செலுத்துதல் மூலம் மட்டுமே சிகிச்சை பெற்றனர், 1 பேர் 20-மாதங்கள் நடந்துகொண்டிருக்கும் CR ஐப் பெற்றனர், 1 8.5-மாத PR மற்றும் 1-க்கு 9-மாத SD இருந்தது. முடிவு மற்றும் முக்கியத்துவம்: இந்த சோதனையானது EGFR-இலக்கு CAR T சிகிச்சையின் கட்டுப்படுத்தக்கூடிய பாதுகாப்பு மற்றும் செயல்திறனை மேலும் சுட்டிக்காட்டியது, மேலும் உகந்த கூட்டு உத்திக்கான அடிப்படையை வழங்குகிறது. மாயையான ஆன்டிஜென் ஏற்பிகள் ரிசெப்டர் புரோட்டீன்கள் ஆகும், அவை டி செல்கள் ஒரு குறிப்பிட்ட புரதத்தில் கவனம் செலுத்த புதிய திறனை வழங்க வடிவமைக்கப்பட்டுள்ளன. ஆன்டிஜென்-அதிகாரப்பூர்வ மற்றும் டி-செல் செயல்படுத்தும் திறன்களை ஒரு தனி ஏற்பியாக ஒருங்கிணைக்கும் அடிப்படையில் ஏற்பிகள் கற்பனையானவை. வாகன டி செல் சிகிச்சையானது நோய் சிகிச்சைக்காக CARகளுடன் கட்டப்பட்ட T செல்களைப் பயன்படுத்துகிறது. CAR-T இம்யூனோதெரபியின் காரணம், டி செல்களை நோய் செல்களை உணரும் வகையில் மாற்றுவதுதான், இதனால் அவற்றை இன்னும் வெற்றிகரமாக குறிவைத்து அழிக்கிறது. ஆராய்ச்சியாளர்கள் தனிநபர்களிடமிருந்து T செல்களைச் சேகரித்து, அவற்றைப் பரம்பரையாக மாற்றியமைத்து, அந்த நேரத்தில் நோயாளிகளின் கட்டிகளைத் தாக்கும் வகையில் அடுத்தடுத்த CAR-T செல்களைப் பொருத்துகிறார்கள். வாகன டி செல்கள் ஒரு நோயாளியின் சொந்த இரத்தத்தில் உள்ள டி செல்களிலிருந்து பெறப்படலாம் (தன்னியக்க) அல்லது மற்றொரு ஒலி பயனாளியின் (அலோஜெனிக்) டி செல்களிலிருந்து பெறலாம். ஒரு தனிநபரிடமிருந்து துண்டிக்கப்படும் போது, இந்த T செல்கள் ஒரு குறிப்பிட்ட CAR ஐ தொடர்பு கொள்ள பரம்பரையாக வடிவமைக்கப்பட்டுள்ளன.கட்டிகளின் வெளிப்புறத்தில் கிடைக்கும் ஆன்டிஜெனின் மீது கவனம் செலுத்தும் வகையில் இது திட்டமிடுகிறது. நல்வாழ்வுக்காக, CAR-T செல்கள் திடமான உயிரணுக்களில் தொடர்பு கொள்ளப்படாத கட்டியில் தொடர்புபடுத்தப்பட்ட ஆன்டிஜெனுக்கு வெளிப்படையானதாக வடிவமைக்கப்பட்டுள்ளன. CAR-T செல்கள் ஒரு நோயாளிக்குள் கலந்த பிறகு, அவை வீரியம் மிக்க வளர்ச்சி செல்களுக்கு எதிராக "வாழும் மருந்தாக" செல்கின்றன. ஒரு கலத்தில் உள்ள ஆன்டிஜெனின் மீது கவனம் செலுத்தும் போது, CAR-T செல்கள் அதனுடன் பிணைந்து செயல்படும் போது, அந்த கட்டத்தில் தொடர்ந்து பெருகி, சைட்டோடாக்ஸிக் கிடைக்கும். வாகன டி செல்கள் ஒரு சில அமைப்புகளின் மூலம் செல்களை இடித்துத் தள்ளுகின்றன, இதில் பரந்த ஊக்கமூட்டப்பட்ட செல் பெருக்கம், அவை மற்ற உயிரணுக்களுக்கு எவ்வளவு தீங்கு விளைவிக்கின்றன (சைட்டோடாக்சிசிட்டி) மற்றும் வெவ்வேறு செல்களை பாதிக்கக்கூடிய கூறுகளின் விரிவாக்கப்பட்ட உமிழ்வை ஏற்படுத்துவதன் மூலம், எடுத்துக்காட்டாக, சைட்டோகைன்கள், இன்டர்லூகின்ஸ் மற்றும் வளர்ச்சி காரணிகள். நோயெதிர்ப்பு அமைப்பு நுண்ணுயிரிகள் ஒரு நோயாளியின் கட்டி உயிரணுக்களில் உள்ள ஆன்டிஜென்களை நோக்கி வெளிப்படையாக ஒருங்கிணைக்கப்பட்ட கற்பனையான ஆன்டிஜென் ஏற்பிகளைத் தொடர்புகொள்வதற்காக பரம்பரையாக வடிவமைக்கப்பட்டுள்ளன, அந்த நேரத்தில் அவை நோய் செல்களைத் தாக்கி கொல்லும் நோயாளிக்குள் செலுத்தப்படுகின்றன. CAR களைத் தொடர்புகொள்ளும் T செல்களின் துணை மாற்றமானது வீரியம் மிக்க மறுசீரமைப்பிற்கு ஒரு நம்பிக்கைக்குரிய எதிரியாகும், ஏனெனில் CAR-மாற்றப்பட்ட T செல்கள் அனைத்து நோக்கங்கள் மற்றும் நோக்கங்களுக்காக எந்த கட்டி தொடர்பான ஆன்டிஜெனையும் இலக்காகக் கொண்டு வடிவமைக்கப்படலாம். ஆரம்பகால CAR-T செல் ஆராய்ச்சி இரத்தக் கட்டிகளில் கவனம் செலுத்தியது. முதன்மை உறுதிப்படுத்தப்பட்ட மருந்துகள், பி-செல்-தீர்மானித்த நோய்களில் உள்ள ஆன்டிஜென் CD19-ஐ மையமாகக் கொண்ட CARகளைப் பயன்படுத்துகின்றன, எடுத்துக்காட்டாக, தீவிர லிம்போபிளாஸ்டிக் லுகேமியா (ALL) மற்றும் மகத்தான B-செல் லிம்போமா (DLB¬CL) பரவுகிறது. கட்டுப்படுத்த முடியாத ஹாட்ஜ்கின் லிம்போமாவில் CD30 ஐ இணைத்து, பல இரத்த வீரியம் மிக்க ஆன்டிஜென்களில் கவனம் செலுத்தும் CAR களை வடிவமைக்கும் முயற்சிகள் நடைபெற்று வருகின்றன. CD33, CD123, மற்றும் FLT3 in intense myeloid leukemia (AML); மற்றும் வெவ்வேறு மைலோமாவில் பி.சி.எம்.ஏ. வலுவான கட்டிகள் பெருகிய முறையில் தொந்தரவான நோக்கத்தை அறிமுகப்படுத்தியுள்ளன. நல்ல ஆன்டிஜென்களை வேறுபடுத்துவதற்கான சான்றுகள் சோதிக்கப்பட்டு வருகின்றன: இத்தகைய ஆன்டிஜென்கள் மிகவும் வீரியம் மிக்க வளர்ச்சி உயிரணுக்களில் விதிவிலக்காகத் தெரிவிக்கப்பட வேண்டும், இருப்பினும் சாதாரண திசுக்களில் அதிக அளவில் இல்லை. வாகன டி செல்கள் கூடுதலாக வலுவான கட்டி வெகுஜனங்களின் மையப் புள்ளியில் உற்பத்தி செய்யப்படவில்லை, மேலும் நட்பற்ற கட்டி நுண்ணிய சூழல் டி செல் செயல்பாட்டை அடக்குகிறது.மற்ற உயிரணுக்களுக்கு (சைட்டோடாக்சிசிட்டி) எவ்வளவு தீங்கு விளைவிக்கிறது என்பதை விரிவுபடுத்துகிறது மற்றும் வெவ்வேறு செல்களை பாதிக்கக்கூடிய கூறுகளின் விரிவாக்கப்பட்ட உமிழ்வை ஏற்படுத்துகிறது, எடுத்துக்காட்டாக, சைட்டோகைன்கள், இன்டர்லூகின்ஸ் மற்றும் வளர்ச்சி காரணிகள். நோயெதிர்ப்பு அமைப்பு நுண்ணுயிரிகள் ஒரு நோயாளியின் கட்டி உயிரணுக்களில் உள்ள ஆன்டிஜென்களை நோக்கி வெளிப்படையாக ஒருங்கிணைக்கப்பட்ட கற்பனையான ஆன்டிஜென் ஏற்பிகளைத் தொடர்புகொள்வதற்காக பரம்பரையாக வடிவமைக்கப்பட்டுள்ளன, அந்த நேரத்தில் அவை நோய் செல்களைத் தாக்கி கொல்லும் நோயாளிக்குள் செலுத்தப்படுகின்றன. CAR களைத் தொடர்புகொள்ளும் T செல்களின் துணை மாற்றமானது வீரியம் மிக்க மறுசீரமைப்பிற்கு ஒரு நம்பிக்கைக்குரிய எதிரியாகும், ஏனெனில் CAR-மாற்றப்பட்ட T செல்கள் அனைத்து நோக்கங்கள் மற்றும் நோக்கங்களுக்காக எந்த கட்டி தொடர்பான ஆன்டிஜெனையும் இலக்காகக் கொண்டு வடிவமைக்கப்படலாம். ஆரம்பகால CAR-T செல் ஆராய்ச்சி இரத்தக் கட்டிகளில் கவனம் செலுத்தியது. முதன்மை உறுதிப்படுத்தப்பட்ட மருந்துகள், பி-செல்-தீர்மானித்த நோய்களில் உள்ள ஆன்டிஜென் CD19-ஐ மையமாகக் கொண்ட CARகளைப் பயன்படுத்துகின்றன, எடுத்துக்காட்டாக, தீவிர லிம்போபிளாஸ்டிக் லுகேமியா (ALL) மற்றும் மகத்தான B-செல் லிம்போமா (DLB¬CL) பரவுகிறது. கட்டுப்படுத்த முடியாத ஹாட்ஜ்கின் லிம்போமாவில் CD30 ஐ இணைத்து, பல இரத்த வீரியம் மிக்க ஆன்டிஜென்களில் கவனம் செலுத்தும் CAR களை வடிவமைக்கும் முயற்சிகள் நடைபெற்று வருகின்றன. CD33, CD123, மற்றும் FLT3 in intense myeloid leukemia (AML); மற்றும் வெவ்வேறு மைலோமாவில் பி.சி.எம்.ஏ. வலுவான கட்டிகள் பெருகிய முறையில் தொந்தரவான நோக்கத்தை அறிமுகப்படுத்தியுள்ளன. நல்ல ஆன்டிஜென்களை வேறுபடுத்துவதற்கான சான்றுகள் சோதிக்கப்பட்டு வருகின்றன: இத்தகைய ஆன்டிஜென்கள் மிகவும் வீரியம் மிக்க வளர்ச்சி உயிரணுக்களில் விதிவிலக்காகத் தெரிவிக்கப்பட வேண்டும், இருப்பினும் சாதாரண திசுக்களில் அதிக அளவில் இல்லை. வாகன டி செல்கள் கூடுதலாக வலுவான கட்டி வெகுஜனங்களின் மையப் புள்ளியில் உற்பத்தி செய்யப்படவில்லை, மேலும் நட்பற்ற கட்டி நுண்ணிய சூழல் டி செல் செயல்பாட்டை அடக்குகிறது.மற்ற உயிரணுக்களுக்கு (சைட்டோடாக்சிசிட்டி) எவ்வளவு தீங்கு விளைவிக்கிறது என்பதை விரிவுபடுத்துகிறது மற்றும் வெவ்வேறு செல்களை பாதிக்கக்கூடிய கூறுகளின் விரிவாக்கப்பட்ட உமிழ்வை ஏற்படுத்துகிறது, எடுத்துக்காட்டாக, சைட்டோகைன்கள், இன்டர்லூகின்ஸ் மற்றும் வளர்ச்சி காரணிகள். நோயெதிர்ப்பு அமைப்பு நுண்ணுயிரிகள் ஒரு நோயாளியின் கட்டி உயிரணுக்களில் உள்ள ஆன்டிஜென்களை நோக்கி வெளிப்படையாக ஒருங்கிணைக்கப்பட்ட கற்பனையான ஆன்டிஜென் ஏற்பிகளைத் தொடர்புகொள்வதற்காக பரம்பரையாக வடிவமைக்கப்பட்டுள்ளன, அந்த நேரத்தில் அவை நோய் செல்களைத் தாக்கி கொல்லும் நோயாளிக்குள் செலுத்தப்படுகின்றன. CAR களைத் தொடர்புகொள்ளும் T செல்களின் துணை மாற்றமானது வீரியம் மிக்க மறுசீரமைப்பிற்கு ஒரு நம்பிக்கைக்குரிய எதிரியாகும், ஏனெனில் CAR-மாற்றப்பட்ட T செல்கள் அனைத்து நோக்கங்கள் மற்றும் நோக்கங்களுக்காக எந்த கட்டி தொடர்பான ஆன்டிஜெனையும் இலக்காகக் கொண்டு வடிவமைக்கப்படலாம். ஆரம்பகால CAR-T செல் ஆராய்ச்சி இரத்தக் கட்டிகளில் கவனம் செலுத்தியது. முதன்மை உறுதிப்படுத்தப்பட்ட மருந்துகள், பி-செல்-தீர்மானித்த நோய்களில் உள்ள ஆன்டிஜென் CD19-ஐ மையமாகக் கொண்ட CARகளைப் பயன்படுத்துகின்றன, எடுத்துக்காட்டாக, தீவிர லிம்போபிளாஸ்டிக் லுகேமியா (ALL) மற்றும் மகத்தான B-செல் லிம்போமா (DLB¬CL) பரவுகிறது. கட்டுப்படுத்த முடியாத ஹாட்ஜ்கின் லிம்போமாவில் CD30 ஐ இணைத்து, பல இரத்த வீரியம் மிக்க ஆன்டிஜென்களில் கவனம் செலுத்தும் CAR களை வடிவமைக்கும் முயற்சிகள் நடைபெற்று வருகின்றன. CD33, CD123, மற்றும் FLT3 in intense myeloid leukemia (AML); மற்றும் வெவ்வேறு மைலோமாவில் பி.சி.எம்.ஏ. வலுவான கட்டிகள் பெருகிய முறையில் தொந்தரவான நோக்கத்தை அறிமுகப்படுத்தியுள்ளன. நல்ல ஆன்டிஜென்களை வேறுபடுத்துவதற்கான சான்றுகள் சோதிக்கப்பட்டு வருகின்றன: இத்தகைய ஆன்டிஜென்கள் மிகவும் வீரியம் மிக்க வளர்ச்சி உயிரணுக்களில் விதிவிலக்காகத் தெரிவிக்கப்பட வேண்டும், இருப்பினும் சாதாரண திசுக்களில் அதிக அளவில் இல்லை. வாகன டி செல்கள் கூடுதலாக வலுவான கட்டி வெகுஜனங்களின் மையப் புள்ளியில் உற்பத்தி செய்யப்படவில்லை, மேலும் நட்பற்ற கட்டி நுண்ணிய சூழல் டி செல் செயல்பாட்டை அடக்குகிறது.வாகன டி செல்கள் கூடுதலாக வலுவான கட்டி வெகுஜனங்களின் மையப் புள்ளியில் உற்பத்தி செய்யப்படவில்லை, மேலும் நட்பற்ற கட்டி நுண்ணிய சூழல் டி செல் செயல்பாட்டை அடக்குகிறது.வாகன டி செல்கள் கூடுதலாக வலுவான கட்டி வெகுஜனங்களின் மையப் புள்ளியில் உற்பத்தி செய்யப்படவில்லை, மேலும் நட்பற்ற கட்டி நுண்ணிய சூழல் டி செல் செயல்பாட்டை அடக்குகிறது.