எலும்பு ஆராய்ச்சி இதழ்
திறந்த அணுகல்

சுருக்கம்

டிஎன்2 மைலோயிட்-டி (டிஎன்2எம்டி) புரோஜெனிட்டர் என்பது டிஎல்எக்ஸ்1 ஆன்கோஜீன் மூலம் லுகேமிக் மாற்றத்திற்கான இலக்கு செல் ஆகும்.

லின்சி ஏ ஸ்வீயர்-ரென், ஐரீன் ரிஸ், தெரேசா எஸ் ஹாலே மற்றும் ராபர்ட் ஜி ஹாலே

அறிமுகம் : குரோமோசோமால் இடமாற்றம் மூலம் TLX1 (T-செல் லுகேமியா ஹோமியோபாக்ஸ் 1) மரபணுவை பொருத்தமற்ற முறையில் செயல்படுத்துவது மனித டி-செல் அக்யூட் லிம்போபிளாஸ்டிக் லுகேமியாவில் (T-ALL) மீண்டும் நிகழும் நிகழ்வாகும் . ஒரு வழக்கமான ரெட்ரோவைரல் வெக்டரைப் பயன்படுத்தி முரைன் எலும்பு மஜ்ஜை முன்னோடி செல்களில் TLX1 இன் எக்டோபிக் வெளிப்பாடு திறம்பட அழியாத செல் கோடுகளை அளிக்கிறது மற்றும் நீண்ட தாமதத்திற்குப் பிறகு எலிகளில் T-ALL போன்ற கட்டிகளைத் தூண்டுகிறது.

முறைகள்: TLX1 அழியாத மற்றும் மாற்றும் செயல்பாட்டிற்கு ரெட்ரோவைரல் செருகும் பிறழ்வு வளர்ச்சியின் சாத்தியமான பங்களிப்பை அகற்ற, TLX1 மரபணுவை ஒரு தனிமைப்படுத்தப்பட்ட சுய-செயலற்ற ரெட்ரோவைரல் வெக்டராக இணைத்துள்ளோம்.

முடிவுகள்: ரெட்ரோவைரலாக கடத்தப்பட்ட TLX1-எக்ஸ்பிரஸ்ஸிங் மியூரின் எலும்பு மஜ்ஜை முன்னோடி செல்கள் வளர்ச்சி/உயிர்வாழும் நன்மையைக் கொண்டிருந்தன மற்றும் அழியாத செல் கோடுகளை உடனடியாக உருவாக்கியது . புதிதாக நிறுவப்பட்ட 15 செல் கோடுகளின் விரிவான தன்மை ஒரு பொதுவான ரெட்ரோவைரல் ஒருங்கிணைப்பு தளத்தை வெளிப்படுத்தத் தவறிவிட்டது. இந்த விரிவான பகுப்பாய்வு, குறைந்த எண்ணிக்கையிலான செல் கோடுகளை உள்ளடக்கிய எங்கள் முந்தைய ஆய்வை பெரிதும் விரிவுபடுத்துகிறது, இது ஹீமாடோபாய்டிக் முன்னோடி உயிரணு அழியாத நிலையில் முடிவடையும் நிகழ்வுகளின் தொடரைத் தொடங்குவதற்கு அமைப்புரீதியான TLX1 வெளிப்பாடு போதுமானது என்ற பார்வைக்கு கூடுதல் ஆதரவை வழங்குகிறது. டி-செல் வேறுபாட்டிற்கு அனுமதிக்கப்பட்ட நிபந்தனைகளின் கீழ் OP9-DL1 மோனோலேயர்களில் TLX1-அழியாத செல்கள் இணைந்து வளர்க்கப்பட்டபோது, ​​ஒரு மறைந்திருக்கும் T-பரம்பரை திறன் வெளிப்படுத்தப்பட்டது. இருப்பினும், செல்கள் DN2 myeloid-T (DN2mt)-DN2 T-பரம்பரை தீர்மானிக்கப்பட்ட (DN2t) உறுதிப் படியை கடத்த முடியவில்லை. துத்தநாக விரல் டிரான்ஸ்கிரிப்ஷன் காரணி மரபணு Bcl11b ஐ அதிகப்படுத்தத் தவறியதன் மூலம் வேறுபாடுத் தொகுதியானது TLX1+ T-ALL செல் லைன் ALL-SIL இல் குறைக்கப்பட்ட TLX1 இன் நேரடி டிரான்ஸ்கிரிப்ஷனல் இலக்காகக் காட்டப்பட்டது. மற்ற ஆய்வுகள் மைட்டோடிக் சோதனைச் சாவடி கைது பைபாஸை ஊக்குவிக்க TLX1 இன் திறனை விவரித்துள்ளன, இது அனூப்ளோயிடிக்கு வழிவகுக்கிறது. மைட்டோடிக் இன்ஹிபிட்டர் பக்லிடாக்சலுடன் சிகிச்சையளிக்கப்பட்ட டிப்ளாய்டு டிஎல்எக்ஸ்1-எக்ஸ்பிரஸிங் டிஎன்2எம்டி செல்கள் மைட்டோடிக் சோதனைச் சாவடியைக் கடந்து குரோமோசோமால் உறுதியற்ற தன்மையைக் காட்டுவதை நாங்கள் கண்டறிந்தோம். இது Ccna2 (சைக்ளின் A2), Ccnb1 (cyclin B1), Ccnb2 (சைக்ளின் B2) மற்றும் Top2a (topoisomerase IIα) உள்ளிட்ட டிஎன்ஏ பிரதி மற்றும் மைட்டோசிஸில் ஈடுபட்டுள்ள TLX1 டிரான்ஸ்கிரிப்ஷனல் இலக்குகளின் உயர்ந்த வெளிப்பாட்டுடன் தொடர்புடையது. குறிப்பிடத்தக்க வகையில், ALL-SIL T-ALL கலங்களில் BCL11B இன் கட்டாய வெளிப்பாடு டோபோயிசோமரேஸ் IIα விஷம் எட்டோபோசைடுக்கு எதிர்ப்பை வழங்கியது.

முடிவு: முந்தைய கண்டுபிடிப்புகளுடன் சேர்ந்து, தரவு மைட்டோடிக் செயல்முறைகளில் ஈடுபட்டுள்ள இலக்கு மரபணுக்களின் ஒழுங்குபடுத்தப்படாத வெளிப்பாட்டின் விளைவாக குரோமோசோமால் உறுதியற்ற தன்மையுடன் இணைக்கப்பட்ட TLX1 புற்றுநோயியல் செயல்பாட்டின் பொறிமுறையை வலுப்படுத்துகிறது. BCL11B வெளிப்பாட்டின் அடக்குமுறையானது TLX1+ லுகேமிக் T செல்களில் உள்ள அனூப்ளோயிட் டிஎன்ஏ உள்ளடக்கம் ஒரு சாதகமற்ற முன்கணிப்பைக் காட்ட வேண்டிய அவசியமில்லை என்பதைக் கவனிப்பதற்கான விளக்கத்தின் ஒரு பகுதியை வழங்கலாம் என்று நாங்கள் ஊகிக்கிறோம். இந்த TLX1 ஹீமாடோபாய்டிக் ப்ரோஜெனிட்டர் செல் அழியாத தன்மை/T-செல் வேறுபாட்டின் மதிப்பீடு, TLX1-மத்தியஸ்த பரிணாம வளர்ச்சியின் வீரியம் மிக்க வழிமுறைகளைப் பற்றிய நமது புரிதலுக்கு மேலும் உதவியாக இருக்க வேண்டும் மற்றும் TLX1+ T-ALL இல் உள்ள நாவல் சிகிச்சை முகவர்களுக்கான நோயின் பதிலைப் பற்றிய பயனுள்ள முன்கணிப்பாளராக இருக்கும் திறனைக் கொண்டுள்ளது.