ஹனீ எண்டேஜாரி
அறிமுகம்: நீரிழிவு நோயில் மருந்துகளின் வளர்சிதை மாற்றம் மிகவும் சாத்தியமாகும். இந்த ஆய்வு, மெட்ஃபோர்மின் மற்றும் இலவங்கப்பட்டையை எடுத்துக்கொள்வதற்கு முன்னும் பின்னும், டைப் II நீரிழிவு நோயின் விலங்கு மாதிரியில் ஒமேபிரசோலை ஆய்வாகப் பயன்படுத்துவதன் மூலம் கல்லீரலில் CYP450 2C19 இன் நொதி செயல்பாட்டில் ஏற்படும் மாற்றங்களை மதிப்பீடு செய்தது. இந்த எதிர்வினைகளில், அடி மூலக்கூறு ஆக்சிஜனேற்றம், குறைப்பு, நீராற்பகுப்பு, நீரேற்றம் மற்றும் பல எதிர்வினைகளை சந்திக்கிறது. சைட்டோக்ரோம்கள் P450 (CYPs) 18 குடும்பங்கள் மற்றும் 57 துணைக் குடும்பங்களாகப் பிரிக்கப்பட்டிருந்தாலும், xenobiotic வளர்சிதை மாற்றங்களில் மிகப்பெரிய பங்களிப்பைக் கொண்ட மிக முக்கியமான CYP கள் முறையே CYP3A4, CYP2D6, CYP2C9, CYP2C19 மற்றும் CYP1A2 ஆகும். இதற்கிடையில், CYP2C19 ஆண்டிடிரஸண்ட்ஸ், புரோட்டான் பம்ப் இன்ஹிபிட்டர்கள் (பிபிஐக்கள்), ஆன்டிகோகுலண்டுகள், ஆன்டிகான்வல்சண்டுகள், மலேரியா எதிர்ப்பு மற்றும் ஆன்சியோலிடிக்ஸ் உள்ளிட்ட கிளினிக்கில் இருக்கும் மருந்துகளில் குறைந்தது 10% வளர்சிதை மாற்றத்தில் ஈடுபட்டுள்ளது.
சைட்டோக்ரோம் பி450 என்சைம்களின் மாறுதல் அளவுகள் மருந்துகளின் பார்மகோகினெடிக்ஸ் மற்றும் மருத்துவப் பதிலை கணிசமாக பாதிக்கலாம். இது ஒரு குறுகிய சிகிச்சை குறியீட்டுடன் கூடிய மருந்துகளில் அல்லது செயல்படுத்துவதற்கு வளர்சிதை மாற்ற அமைப்புகள் தேவைப்படும் ப்ரோட்ரக்ஸில் மிகவும் முக்கியமானதாக இருக்கும். மரபணு பாலிமார்பிசம் என்பது CYP2C19 இன் மிக முக்கியமான அம்சங்களில் ஒன்றாகும். இந்த நொதி முக்கியமாக 3-5% காகசியன் மற்றும் 15-20% ஆசிய மக்களில் குறைபாடுள்ள செயல்பாட்டைக் காட்டுகிறது. மேலும், CYP1, CYP2, CYP3 மற்றும் CYP4 ஆகியவற்றின் குடும்பத்தில் உள்ள பெரும்பாலான மரபணுக்களின் வெளிப்பாடு பல சுற்றுச்சூழல் காரணிகளால் தூண்டப்படலாம் அல்லது தடுக்கப்படலாம். சில ஆய்வுகள் குறிப்பிட்ட, கடுமையான அல்லது நாள்பட்ட நோய்கள் சைட்டோக்ரோம் P450 என்சைம்களின் அளவைப் பாதிக்கலாம், அவை அழற்சி எதிர்வினையைத் தூண்டுவதன் மூலம் மரபணு வெளிப்பாட்டை மாற்றும். புற்றுநோய்கள், நுண்ணுயிர் தொற்றுகள், முடக்கு வாதம், தலையில் ஏற்படும் காயங்கள் மற்றும் சில இருதய நோய்கள் உள்ளிட்ட பல்வேறு நோய்கள் உடலில் அழற்சி எதிர்வினைகளைத் தூண்டும். டைப் 2 நீரிழிவு நோய் (T2DM) என்பது ஒரு கடுமையான வளர்சிதை மாற்றக் கோளாறு ஆகும், இது முறையாக சிகிச்சையளிக்கப்படாவிட்டால் வாழ்க்கைத் தரத்தைக் குறைக்கும்.
நீரிழிவு மற்றும் பல்வேறு வாஸ்குலர் (மைக்ரோ வாஸ்குலர் மற்றும் மேக்ரோ வாஸ்குலர்) மற்றும் வாஸ்குலர் அல்லாத கோளாறுகளின் தன்மையைக் கருத்தில் கொண்டு, மருந்துகளின் உறிஞ்சுதல், விநியோகம் மற்றும் வளர்சிதை மாற்றத்தில் ஏற்படும் மாற்றங்கள் மிகவும் சாத்தியம். ஆரோக்கியமான கட்டுப்பாடுகளுடன் (15, 16) ஒப்பிடுகையில் நீரிழிவு நோயாளிகளுக்கு கல்லீரல் மைக்ரோசோமல் என்சைம்களின் உள்ளடக்கத்தை பல ஆய்வுகள் ஆய்வு செய்துள்ளன. முன்னர் குறிப்பிட்டபடி, பெரும்பாலான ஆய்வுகள் புரத உள்ளடக்கம் மற்றும் mRNA வெளிப்பாடு மற்றும் CYP450 செயல்பாட்டிற்கான ஆய்வாக ஆன்டிபிரைனின் வளர்சிதை மாற்ற விகிதத்தில் உள்ள மாறுபாடுகள் ஆகியவற்றில் மட்டுமே கவனம் செலுத்துகின்றன. அதனுடன் தொடர்புடைய மருந்துகளைத் தவிர பல்வேறு மருந்துகளைப் பயன்படுத்துவதன் மூலம் நீரிழிவு நோயின் அதிக பரவலைக் கருத்தில் கொண்டு. கூடுதலாக, நீரிழிவு நோயாளிகளின் இரத்த குளுக்கோஸ் அளவைக் குறைக்க இலவங்கப்பட்டை பொதுவாக பல நாடுகளில் பாரம்பரிய மருந்தாகப் பயன்படுத்தப்படுகிறது. சமீபத்திய ஆய்வுகள் அதன் அழற்சி எதிர்ப்பு மற்றும் இரத்தச் சர்க்கரைக் குறைவு விளைவுகளையும், வளர்சிதை மாற்ற நோய்க்குறியை மேம்படுத்துவதில் அதன் விளைவுகளையும் நிரூபித்திருந்தாலும், கேரியர்கள் மற்றும் என்சைம்களின் வெளிப்பாடு போன்ற உடலின் பிற பொதுவான செயல்முறைகளில் அதன் சாத்தியமான விளைவுகள் அரிதாகவே கவனத்தில் கொள்ளப்படுகின்றன. இருப்பினும், பல நோயாளிகள் தங்கள் மருத்துவரிடம் மூலிகை சப்ளிமெண்ட்ஸின் பயன்பாட்டை வெளிப்படுத்துவதில்லை. இது சிகிச்சை பதில்களின் தோல்விக்கான முக்கிய காரணங்களில் ஒன்றாக இருக்கும் என்று எதிர்பார்க்கப்படுகிறது. மேற்கூறியவற்றின் அடிப்படையில், நீரிழிவு நோயின் விளைவு மற்றும் CYP2C19 செயல்பாட்டில் இலவங்கப்பட்டையின் சாத்தியமான தாக்கத்தை ஆராய இந்த ஆய்வில் நீரிழிவு நோயின் விலங்கு மாதிரி பரிசீலிக்கப்பட்டது. ஸ்ட்ரெப்டோசோடோசின் (STZ) - தூண்டப்பட்ட நீரிழிவு மருந்தியல் ஆய்வுகளில் பரவலாகப் பயன்படுத்தப்பட்டதால், இந்த ஆய்விலும் அதே அணுகுமுறை தேர்ந்தெடுக்கப்பட்டது. மறுபுறம், கடந்த சில ஆண்டுகளாக மருந்தியல் மற்றும் நச்சுயியல் ஆய்வுகளில் கல்லீரல் ஊடுருவல் பரவலாகப் பயன்படுத்தப்படுகிறது. இந்த முறையில், கல்லீரல் அமைப்பு, செயல்பாடு மற்றும் வாஸ்குலர் அமைப்பு ஆகியவற்றைப் பாதுகாப்பதன் மூலம் மற்ற உறுப்புகளிலிருந்து வேறுபட்டது. உடலியல் ரீதியாக செல்கள் மற்றும் நொதி வழிகள் வழியாக ஊடுருவல் நிகழ்கிறது, இதனால் வளர்சிதை மாற்றம் மற்றும் வெளியேற்றத்தின் வழிமுறைகள் அனைத்தும் இயற்கையாகவே பாதுகாக்கப்படுகின்றன.
முறை: 28 ஆண் விஸ்டார் எலிகள் தோராயமாக 7 குழுக்களாகப் பிரிக்கப்படுகின்றன. நீரிழிவு வகையைத் தூண்டிய 7 நாட்களுக்குப் பிறகு, சோதனைக் குழுக்கள் 14 நாட்களுக்கு தினசரி மெட்ஃபோர்மின், இலவங்கப்பட்டை மற்றும் மெட்ஃபோர்மின் மற்றும் இலவங்கப்பட்டை ஆகியவற்றைப் பெற்றன. 21 ஆம் நாளில், CYP2C19 ஆய்வாக ஒமேப்ரஸோலைக் கொண்ட கிரெப்ஸ்-ஹென்செலிட் இடையகத்தால் எலிகள் கல்லீரல் ஊடுருவலுக்கு உட்படுத்தப்பட்டன. CYP2C19 செயல்பாட்டை மதிப்பிடுவதற்காக பெர்ஃப்யூசேட் மாதிரிகள் HPLC-UV ஆல் பகுப்பாய்வு செய்யப்படுகின்றன.
முடிவு: ஒமேப்ரஸோலின் சராசரி வளர்சிதை மாற்ற விகிதம் கட்டுப்பாட்டுக் குழுவில் 0.091±0.005 இலிருந்து சிகிச்சை அளிக்கப்படாத நீரிழிவு குழுவில் 0.054±0.005 ஆக மாற்றப்பட்டது (p-மதிப்பு=0.003). மெட்ஃபோர்மினுடன் சிகிச்சையளிக்கப்பட்ட குழுவில் இந்த சராசரி 0.218± 0.036 ஆக அதிகரிக்கப்பட்டது. சுவாரஸ்யமாக, நீரிழிவு எலிகளில் மெட்ஃபோர்மினுடன் இலவங்கப்பட்டை நிர்வாகம் கட்டுப்படுத்தும் குழுவில் (p-மதிப்பு=0.26) கவனிக்கப்பட்ட நிலைகளுக்கு (0.091±0.005) என்சைம் செயல்பாடு (0.085±0.002) திரும்பச் செய்தது.
முடிவு: டைப் 2 நீரிழிவு எலிகளில் CYP2C19 என்சைம் செயல்பாட்டை அடக்கினாலும், மெட்ஃபோர்மின் நிர்வாகம் நொதியின் செயல்பாட்டை கடுமையாக அதிகரிக்கும் என்று ஆய்வின் முடிவுகள் காட்டுகின்றன. ஆச்சரியப்படும் விதமாக, இலவங்கப்பட்டை மற்றும் மெட்ஃபோர்மினை ஒரே நேரத்தில் பயன்படுத்துவதால், CYP2C19 இன் செயல்பாட்டை கட்டுப்பாட்டு குழுவில் கவனிக்கப்பட்ட நிலைக்கு மாற்றியமைக்கலாம் மற்றும் நீரிழிவு நோய் மற்றும் இந்த நொதியால் வளர்சிதை மாற்றமடையும் பிற மருந்துகளின் தலைவிதிக்கு சிகிச்சையளிப்பதை இன்னும் கணிக்க முடியும்.