கட்டி ஆராய்ச்சி இதழ்
திறந்த அணுகல்

சுருக்கம்

புற்றுநோய் நோயெதிர்ப்பு சிகிச்சையில் சிமெரிக் ஆன்டிஜென் ஏற்பி டி செல்கள்: CD19 க்கு அப்பால்

சாத் எஸ் கெண்டேரியன்

சிமெரிக் ஆன்டிஜென் ரிசெப்டர் டி (கார்ட்) செல் சிகிச்சையானது ஹெமாட்டாலஜிக்கல் மாலினன்சிகளில் ஒரு புதுமையான, சக்திவாய்ந்த மற்றும் சாத்தியமான குணப்படுத்தும் சிகிச்சையைக் குறிக்கிறது. CD19 இயக்கிய CARTகள் கடுமையான லிம்போபிளாஸ்டிக் லுகேமியாவில் 90% முழுமையான மறுமொழி விகிதங்களை விளைவித்துள்ளன, மேலும் இந்த நிவாரணங்களில் பல கூடுதல் சிகிச்சைகள் இல்லாமல் நீடித்திருக்கும். ஹாட்ஜ்கின் அல்லாத லிம்போமா மற்றும் நாள்பட்ட லிம்போசைடிக் லுகேமியா ஆகியவற்றிலும் ஈர்க்கக்கூடிய மறுமொழி விகிதங்கள் பதிவாகியுள்ளன. CD19 ஆனது CART கலங்களுக்கான தனித்துவமான இலக்கைக் குறிக்கிறது; இது லுகேமிக் செல்கள் மீது உலகளவில் வெளிப்படுத்தப்படுகிறது, கட்டி வெளிப்பாடு மட்டுப்படுத்தப்பட்டுள்ளது மற்றும் B செல் அப்லாசியா நன்கு பொறுத்துக்கொள்ளப்படுகிறது. CARTcell இம்யூனோதெரபி துறையில் செங்குத்து முன்னேற்றம் B-செல் அல்லாத வீரியம் மற்றும் திடமான கட்டிகளுக்கு அதன் பயன்பாட்டை விரிவுபடுத்துவதாகும். BCMA இயக்கிய CART செல்கள் பயனற்ற பல மைலோமாவில் மிகவும் ஊக்கமளிக்கும் முடிவுகளுடன் பயன்படுத்தப்பட்டன. CD33 மற்றும் CD123 இயக்கிய CARTகள் கடுமையான மைலோயிட் லுகேமியாவின் முன்கூட்டிய மாதிரிகளில் சக்திவாய்ந்த செயல்பாட்டைக் காட்டியுள்ளன மற்றும் ஆரம்ப கட்ட மருத்துவ பரிசோதனைகளில் ஆராயப்படுகின்றன. சாதாரண ஹீமாடோபாயிசிஸ் மீதான அவர்களின் வெளிப்பாடு, மீட்பு மாற்று அறுவை சிகிச்சையைப் பயன்படுத்துவதற்கு உத்தரவாதம் அளிக்கிறது. மேலும், நிலையற்ற அணுகுமுறைகள் மற்றும் தற்கொலை பொறிமுறைகளின் அறிமுகம் தேவை, அவற்றில் பல ஆய்வு செய்யப்பட்டு வருகின்றன. இறுதியாக, பல்வேறு நோயெதிர்ப்பு சிகிச்சை சேர்க்கைகள் உருவாக்கப்பட்டு, மேம்படுத்தப்பட்டு வருகின்றன, மேலும் இது CART செல் சிகிச்சையின் சிகிச்சை குறியீட்டை மேம்படுத்துவதற்கான ஒரு உற்சாகமான அணுகுமுறையாகும். மாயையான ஆன்டிஜென் ஏற்பி T செல்கள் (CAR T செல்கள் என அழைக்கப்படுகிறது) T செல்கள், அவை போலியை உருவாக்க பரம்பரையாக உருவாக்கப்படுகின்றன. நோயெதிர்ப்பு சிகிச்சையில் பயன்படுத்த டி-செல் ஏற்பி. மாயையான ஆன்டிஜென் ஏற்பிகள் (சிஏஆர்கள், கற்பனையான இம்யூனோரெசெப்டர்கள், மாயையான டி செல் ஏற்பிகள் அல்லது போலி டி செல் ஏற்பிகள் என அழைக்கப்படும்) ரிசெப்டர் புரோட்டீன்கள், அவை டி செல்களுக்கு ஒரு குறிப்பிட்ட புரதத்தில் கவனம் செலுத்துவதற்கான புதிய திறனை வழங்க வடிவமைக்கப்பட்டுள்ளன. ஆன்டிஜென்-அதிகாரப்பூர்வ மற்றும் டி-செல் தொடங்கும் திறன் இரண்டையும் ஒரு தனி ஏற்பியாக ஒருங்கிணைக்கும் அடிப்படையில் ஏற்பிகள் மாயையானவை. வாகன டி செல் சிகிச்சையானது வீரியம் மிக்க வளர்ச்சி சிகிச்சைக்காக CARகளுடன் வடிவமைக்கப்பட்ட T செல்களைப் பயன்படுத்துகிறது. CAR-T இம்யூனோதெரபியின் காரணம், T செல்களை வீரியம் மிக்க வளர்ச்சி செல்களை உணர்ந்து, அவற்றை இன்னும் போதுமான அளவு குறிவைத்து அழிக்கும் வகையில் மாற்றுவதாகும். ஆராய்ச்சியாளர்கள் தனிநபர்களிடமிருந்து T செல்களை அறுவடை செய்கிறார்கள், அவற்றை மரபுவழியாக மாற்றுகிறார்கள், அந்த நேரத்தில் நோயாளிகளின் கட்டிகளைத் தாக்குவதற்கு அடுத்தடுத்த CAR-T செல்களை கலக்கிறார்கள். CAR-T செல்கள் ஒரு நோயாளியின் சொந்த இரத்தத்தில் (தானியங்கி) T செல்களிலிருந்து பெறப்படலாம் அல்லது மற்றொரு திடமான கொடுப்பவரின் (அலோஜெனிக்) T செல்களிலிருந்து பெறலாம். ஒரு தனிநபரிடமிருந்து பிரிக்கப்படும்போது, ​​​​இந்த T செல்கள் ஒரு குறிப்பிட்ட CAR ஐத் தொடர்புகொள்வதற்காக பரம்பரையாக கட்டமைக்கப்படுகின்றன, இது கட்டிகளின் வெளிப்புறத்தில் கிடைக்கும் ஆன்டிஜெனின் மீது கவனம் செலுத்துவதற்கு நிரல் செய்கிறது. பாதுகாப்பிற்காக, CAR-T செல்கள் திடமான உயிரணுக்களில் தொடர்பு கொள்ளப்படாத கட்டியில் தொடர்புபடுத்தப்படும் ஆன்டிஜெனுக்கு வெளிப்படையானதாக வடிவமைக்கப்பட்டுள்ளன. CAR-T செல்கள் ஒரு நோயாளிக்கு பொருத்தப்பட்ட பிறகு, அவை வீரியம் மிக்கவைகளுக்கு எதிராக "வாழும் மருந்தாக" செயல்படுகின்றன. வளர்ச்சி செல்கள்.ஒரு கலத்தில் உள்ள ஆன்டிஜெனின் மீது கவனம் செலுத்தும் போது, ​​CAR-T செல்கள் அதனுடன் இணைக்கப்பட்டு, தொடங்கும் போது, ​​அந்த கட்டத்தில் தொடர்ந்து பெருகி, சைட்டோடாக்ஸிக் ஆகிறது. CAR-T செல்கள் ஒரு சில கூறுகளின் மூலம் செல்களை இடித்து அழிக்கின்றன, இதில் பரந்த புத்துணர்ச்சியூட்டும் செல் பெருக்கம், அவை மற்ற உயிரணுக்களுக்கு (சைட்டோடாக்சிசிட்டி) எவ்வளவு விஷம் என்பதை விரிவுபடுத்துகிறது மற்றும் வெவ்வேறு செல்களை பாதிக்கக்கூடிய தனிமங்களின் விரிவாக்கப்பட்ட வெளியேற்றத்தை ஏற்படுத்துகிறது, எடுத்துக்காட்டாக, சைட்டோகைன்கள், இன்டர்லூகின்கள். மற்றும் வளர்ச்சி காரணிகள். நோயெதிர்ப்பு அமைப்பு நுண்ணுயிரிகள் ஒரு நோயாளியின் கட்டி உயிரணுக்களில் உள்ள ஆன்டிஜென்களை நோக்கி வெளிப்படையாக ஒருங்கிணைக்கப்பட்ட கற்பனையான ஆன்டிஜென் ஏற்பிகளைத் தொடர்புகொள்வதற்காக பரம்பரையாக கட்டமைக்கப்படுகின்றன, அந்த நேரத்தில் அவை நோய் செல்களைத் தாக்கி செயல்படுத்தும் நோயாளிக்குள் கலக்கப்படுகின்றன. CAR களைத் தொடர்புகொள்ளும் T செல்களின் தத்தெடுப்பு பரிமாற்றமானது வீரியம் மிக்க வளர்ச்சிக்கான ஒரு நம்பிக்கைக்குரிய எதிரியாகும், இதன் வெளிச்சத்தில், CAR-சரிசெய்யப்பட்ட T செல்கள் அனைத்து நோக்கங்களுக்கும் மற்றும் நோக்கங்களுக்கும் எந்த கட்டி தொடர்பான ஆன்டிஜெனையும் இலக்காகக் கொண்டு வடிவமைக்கப்படலாம். ஆரம்பகால CAR-T செல் ஆராய்ச்சி இரத்தத்தின் வீரியம் மிக்க வளர்ச்சிகளில் கவனம் செலுத்தியது. முதன்மை அங்கீகரிக்கப்பட்ட மருந்துகள், பி-செல்-ஊகிக்கப்பட்ட வீரியம் மிக்க நோய்களில் உள்ள ஆன்டிஜென் CD19 மீது கவனம் செலுத்தும் CARகளைப் பயன்படுத்துகின்றன, எடுத்துக்காட்டாக, தீவிர லிம்போபிளாஸ்டிக் லுகேமியா (ALL) மற்றும் பரவலான பெரிய B-செல் லிம்போமா (DLBCL). இதேபோல் பல இரத்த நோய் ஆன்டிஜென்களில் கவனம் செலுத்தும் CAR களை வடிவமைக்கும் முயற்சிகள் நடந்து வருகின்றன, நிர்வகிக்க முடியாத ஹாட்ஜ்கின்ஸ் லிம்போமாவில் CD30 ஐ இணைத்துக்கொண்டது; CD33, CD123, மற்றும் FLT3 in intense myeloid leukemia (AML); மற்றும் வெவ்வேறு மைலோமாவில் பி.சி.எம்.ஏ. வலுவான கட்டிகள் மிகவும் தொந்தரவான இலக்கை அறிமுகப்படுத்தியுள்ளன. நல்ல ஆன்டிஜென்களை அடையாளம் காண்பது சோதனையில் உள்ளது: இத்தகைய ஆன்டிஜென்கள் பெரும்பாலான வீரியம் மிக்க வளர்ச்சி உயிரணுக்களில் ஆழமாக தொடர்பு கொள்ளப்பட வேண்டும், இருப்பினும் வழக்கமான திசுக்களில் அதிக அளவில் காணவில்லை. CAR-T செல்கள் கூடுதலாக வலுவான கட்டி வெகுஜனங்களின் மையப் புள்ளியில் உற்பத்தி செய்யப்படவில்லை, மேலும் நட்பற்ற கட்டி நுண்ணிய சூழல் டி செல் செயல்பாட்டைத் தடுக்கிறது. ஆரம்ப இரண்டு FDA-உறுதிப்படுத்தப்பட்ட CAR-T சிகிச்சைகள் இரண்டும் CD19 ஆன்டிஜெனைக் குறிக்கின்றன, இது பல வகையான B-செல் புற்றுநோய்களில் காணப்படுகிறது. Tisagenlecleucel (Kymria/Novartis) பின்சாய்வு/பிடிவாதமான B-செல் முன்னோடி தீவிர லிம்போபிளாஸ்டிக் (ALLUukemiastic) சிகிச்சைக்கு ஒப்புதல் அளிக்கப்பட்டது. ), axicabtageneciloleucel போது (Yescarta/Kite Pharma) backslid/obstinate diffuse huge B-cell lymphoma (DLBCL) சிகிச்சைக்கு அங்கீகரிக்கப்பட்டுள்ளது. மார்ச் 2019 நிலவரப்படி, CAR-T செல்கள் உட்பட உலகளவில் சுமார் 364 தொடர்ச்சியான மருத்துவ பூர்வாங்கங்கள் நடந்தன. அந்த பூர்வாங்கங்களில் பெரும்பாலானவை இரத்த நோய்களைக் குறிவைக்கின்றன: CAR-T சிகிச்சைகள் அனைத்து பூர்வாங்கங்களிலும் பெரும்பாலான இரத்தக் கட்டிகளைக் குறிக்கின்றன. CD19 மிகவும் முக்கிய ஆன்டிஜென் இலக்காக உள்ளது, அதைத் தொடர்ந்து BCMA (பொதுவாக பல மைலோமாவில் தொடர்பு கொள்ளப்படுகிறது). 2016 ஆம் ஆண்டில், பல்வேறு ஆன்டிஜென்களின் சாத்தியக்கூறுகளை ஆராயத் தொடங்கியது, எடுத்துக்காட்டாக, CD20. வலுவான கட்டிகளுக்கான சோதனைகள் CAR-T வழியாக குறைவாகவே மேற்கொள்ளப்படுகின்றன, செல் சிகிச்சையின் அடிப்படையிலான பல்வேறு நிலைகள், எடுத்துக்காட்டாக, NK செல்கள் உட்பட.அனைத்து நோயாளிகளுக்கும் CAR-T செல் சிகிச்சைக்குப் பிறகு அடிப்படை மருத்துவக் குறைப்பு விகிதங்கள் 90% அதிகமாக இருந்தாலும், நீண்ட தூர சகிப்புத்தன்மை விகிதங்கள் மிகவும் குறைவாக உள்ளன. காரணம் பொதுவாக CD19 உடன் தொடர்பு கொள்ளாத லுகேமியா செல்களின் அதிகரிப்பு, இதனால் CD19-CAR T செல்கள் அங்கீகாரத்தைத் தடுக்கின்றன, இது ஆன்டிஜென் எஸ்கேப் என்று அறியப்படுகிறது. CD20க்கு கூடுதலாக CD22 அல்லது CD19க்கு கூடுதலாக CD19 இன் இரட்டைக் குவிமையத்துடன் கூடிய CAR-T செல்களை உருவாக்கும் முன் மருத்துவ ஆய்வுகள் உத்தரவாதத்தை வெளிப்படுத்தியுள்ளன, மேலும் CD19 கீழ்-வழிகாட்டிற்குச் செல்ல பைஸ்பெசிஃபிக் ஃபோகஸிங்கைச் சிந்திக்கும் ஆரம்பநிலைகள் முன்னேறி வருகின்றன.